mercoledì 4 marzo 2020

Furina: la proteasi che conferisce al nCovid-2019 e ad altri patogeni un guadagno di funzione (gain-of-function) favorendo la diffusione e la patogenicità


 La glicoproteina a spillo del nuovo coronavirus 2019-nCoV contiene un sito di scissione simile alla furina assente in CoV dello stesso clade

Nannai
Questo articolo originariamente pubblicato qui nella rivista Antiviral Research è di interessante importanza per il suo contenuto, da qui la traduzione in italiano. In particolare nell'articolo si mette in evidenza il sito di clivaggio o di scissione della proteina S o Spike del Coronavirus che è la proteina strutturale che dà al virus la tipica forma a corona e che conferisce il nome all'intera famiglia dei Coronaviridae.  La proteina S lunga 1200 amminoacidi è una proteina di fusione che contribuisce al legame del virus al recettore che si trova sulla cellula umana. Principalmente, si tratta delle cellule delle vie respiratorie. Inoltre favorisce il tropismo nei tessuti e la patogenesi del virus. Questa proteina S" viene scissa da proteine della cellula ospite che si trovano sulla superficie cellulare. Dopo la scissione, meccanismo noto come innesco, la proteina S riconosce un recettore sulla cellula che permette al virus nCovid-2019 l'ingresso virus all'interno della cellula ospite facilitandogli la conquista del suo armamentario biologico (enzimi e nutrienti) per la  moltiplicazione e diffusione.
La cosa interessante è che questa modifica nella struttura della proteina S è assente nel SARS-Cov infatti come sottolineato dagli autori si ha che la SARS penetra attraverso ACE2 comune nelle cellule epiteliali dei polmoni: 
"La proteina SARS-CoV S1 contiene un dominio di recettore conservato (RBD), che riconosce l'enzima 2 di conversione dell'angiotensina (ACE2)"
Mentre nel Covid-2019 dei 14 aminoacidi della proteina di SARS solo 8 rimangono conservati facendo del recettore ACE2 il probabile recettore d'ingresso del nuovo virus. Mentre, come si legge di seguito, al contrario di SARS-CoV, il virus Covid-2019 matura in seguito all'azione di una proteasi simil furina che scinde la proteina S virale durante l'uscita del virus. 
"Quindi, secondo gli autori, è probabile che il processo di innesco sia assicurato da diverse proteasi delle cellule ospiti a seconda della sequenza del sito di scissione S1 / S2. Di conseguenza, la proteina S MERS-CoV, che contiene un motivo R SV R ↓ S V, viene scissa durante l'uscita del virus, probabilmente per azione della furina ( Mille e Whittaker, 2014 ). Al contrario, la proteina S della SARS-CoV rimane in gran parte incompiuta dopo la biosintesi, probabilmente a causa della mancanza di un sito di scissione simile alla furina (SLL R-ST). In questo caso, è stato riportato che in seguito al legame del recettore la proteina S viene suddivisa in una sequenza conservata AYT ↓ M (situata a 10 aa valle di SLL R -ST) dalle proteasi delle cellule bersaglio come elastasicathepsin L o TMPRSS2 ( Bosch et al., 2008 ; Matsuyama et al., 2010 , 2005 ; Millet and Whittaker, 2015".
Dunque, questo sito di scissione simile alla furina conferisce al nCovid-2019 un guadagno di funzione (gain-of-function) al virus conferendogli una efficace diffusione nella popolazione umana rispetto ad altri Coronavirus.
Così come affermato dagli autori dell'articolo:
Questo sito di scissione simile alla furina, dovrebbe essere scisso durante l'uscita del virus ( Mille and Whittaker, 2014) per il "priming" della proteina S e può fornire un guadagno di funzione (gain-of-function) al 2019-nCoV per un'efficace diffusione nella popolazione umana rispetto ad altri betacoronavirus della discendenza b. 

Il guadagno di funzione risulta essere un meccanismo con cui di solito nei laboratori di BSL-4 si inserisce volutamente una caratteristica, un sito di clivaggio o un gene, usando delle metodiche che in questo breve filmato vengono spiegate.
Ed è proprio questo gain-of-function nel sito del clivaggio della proteina S riconosciuta da una proteasi cellulare simil-furina che ha spinto il prof Dr. Francis A. Boyleeminente esperto di diritto internazionale americano; oltre professore all'Università dell'Illinois e responsabile della stesura della legge antiterrorismo sulle armi biologiche dell'89, che è stata adottata nel diritto mondiale, ed ha steso la legislazione di attuazione americana per la convenzione sulle armi biologiche. Ha servito nel Consiglio di Amministrazione di Amnesty International e ha rappresentato la Bosnia ed Erzegovina alla corte mondiale a ipotizzare ad un'arma biologica sfuggita dal laboratorio di BSL-4 di Wuhan, come si può leggere in queste due interviste tradotte:


La ricerca sul guadagno di funzione (GOF) implica una sperimentazione che mira ad aumentare la trasmissibilità e / o la virulenza dei patogeni.
Il sito di clivaggio sulla proteina S riconosciuta dalla furina è comune anche ad altri due patogeni l'antrace (Bacillus anthracis) e il virus dell'influenza H5N1 che ha colpito Hong Kong nel 1997. Come si può leggere in questo estratto dall'articolo FURIN AT THE CUTTING EDGE: FROM PROTEIN TRAFFIC TO EMBRYOGENESIS AND DISEASE

Riquadro 2 Furina e bioterrorismo

La trama del bioterrorismo in seguito alla tragedia del World Trade Center dell'11 settembre 2001 ha tentato di infliggere innumerevoli morti diffondendo spore di Bacillus anthracis attraverso il sistema postale. A 22 persone è stata diagnosticata l'antrace contratta dal contatto con posta contaminata - cinque sono morti entro pochi giorni dall'esposizione 161 , 162. Tuttavia, le strutture di smistamento interessate hanno processato 85 milioni di pezzi di posta dopo l'invio delle lettere contaminate, rafforzando la nostra vicinanza al disastro. E l'antrace non è solo nella sua capacità di innescare il disastro. Ricorda stranamente la pandemia influenzale che potrebbe essere scoppiata a Hong Kong nel 1997, quando un virus patogeno dell'influenza aviaria patogena - in grado di saltare direttamente dagli uccelli agli umani - ha ucciso in una settimana sei delle 18 persone a cui è stato diagnosticato clinicamente l'influenza aviaria. Se non fosse stato per l'infettività attenuata di questo virus influenzale H5N1, il bilancio delle vittime dell'epidemia avrebbe potuto essere ben peggiore. Oltre a illustrare la nostra vulnerabilità ai microrganismi mortali, esiste un altro collegamento tra queste due chiamate ravvicinate, e quel collegamento è la furina,


Come si vede la furina è in grado di attivare delle proproteine di diversi agenti patogeni che come abbiamo visto nel riquadro sono l'antrace e il virus dell'influenza aviaria. Fino a poco tempo fa, si pensava che la furina fosse una proteina non affascinante; tuttavia, il ruolo cruciale della furina in così tanti diversi eventi cellulari - e in malattie che vanno dall'antrace all'influenza aviaria ( RIQUADRO 2) al cancro, alla demenza e alla febbre causata dall'Ebola - ha indotto i ricercatori a rivalutarla. Tra le varie caratteristiche della furina vi sono: proprietà strutturali ed enzimatiche, autoattivazione, localizzazione intracellulare e motilità; i suoi substrati; e i suoi ruoli in vivo , compreso il requisito della furina nel determinare la patogenicità di molti virus e batteri.
L'antrace fu additato dallo stesso Dr. Francis Boyle come un agente diffuso volutamente per creare il terrore da un laboratorio non credendo al suo uso come arma terroristica, idea che rilasciò in un intervista alla BBC e ad altre reti statunitensi che gli provocarono il divieto assoluto di venir intervistato dai media mainstream. Tutto questo lo si può leggere alla prima intervista linkata di sopra.
Ora vi lascio alla lettura dell'articolo.

Da <https://www.blogger.com/blogger.g?blogID=3612827292406519422>

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